Glomerulonefritis membranosa

La glomerulonefritis membranosa (GNM), es una patologia del riñón que progresa lentamente y afecta con más frecuencia a personas entre 30 y 50 años de edad. Cerca del 85% de los casos de GNM se clasifican como primarias, es decir, la causa del trastorno es idiopático o desconocida. El resto de las GNM son debido a origen secundario, es decir, causado por condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, por ejemplo), infecciones como la sífilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y AINES, por ejemplo), sales inorgánicas o tumores malignos—en particular el cáncer de pulmón, colon y melanomas.
La palabra membranosa se refiere a la membrana basal glomerular del riñón, de modo que una glomerulonefritis es un engrosamiento de esa membrana, causando trastornos en la capacidad del riñón de filtrar los líquidos corporales por el glomérulo.
La glomerulonefritis membranosa es causada por complejos inmunes circulantes, estos complejos se forman cuando los anticuerpos se unen directamente a antígenos sobre la membrana basal glomerular. Estos antígenos pueden ser de naturaleza endógena de la membrana basal o pueden ser plantadas desde la circulación sistémica.
Los complejos inmunes sirven como activadores de una respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b a C9, los cuales forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las células epiteliales del glomérulo. Este complejo de ataque a su vez estimula la liberación de proteasas y oxidantes provenientes de células mesangiales y epiteliales, los cuales dañan las paredes capilares causando que se vuelvan porosas. Ademas, las céluas epiteliales parecen ser capaces de secretar un mediador desconocido que reduce la síntesis y distribución de nefrina.
Histología
El punto definitvo de una glomerulonefritis membranosa es la presencia de depósitos subepiteliales que contienen inmunoglobulinas a lo largo de la membrana basal. Los podocitos pierden sus proyecciones.
A medida que la enfermedad progresa ,los depósitos eventualmente se aclaran, dejando cavidades en la membrana basal. Estas cavidades son posteriormente rellenadas con un material similar a la membrana basal y si la enfermedad continúa progresando, los glomerulos se volverán esclerosadas y ultimadamente hialinizadas. 
Clinica
Algunos pacientes presentan con un síndrome nefrótico con proteinuria, edema con o sin insuficiencia renal. Otros pueden cursar de manera asintomática y su diagnóstico se hace durante un examen médico o por un examen de orina que revela proteinuria. El diagnóstico definitivo de una nefropatía membranosa requiere una biopsia renal.
Tratamiento
El tratamiento de una nefropatía membranosa secundaria está dirigida a tratar la enfermedad de base. Para la glomerulonefritis membranosa idiopática, el tratamiento inlcuye opciones inmunosupresivos con medicamentos y medidas no específicas para reducir la proteinuria. Los inmunosupresivos más frecuentes incluyen los corticosteroides, clorambucil, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida, entre otros.

MECANISMOS DE ADAPTACION CELULAR

Las adaptaciones celulares son cambios reversibles en el numero, tamaño, fenotipo y funciones de la celula en respuesta a cambios de su entorno.

HIPERTROFIA: es el aumento de tamaño y volumen de un órgano, tejido o celula. Producida por un aumento de tamañp en la celula, gracias a la síntesis de componentes estructurales. Este tipo de adaptación ocurre en células incapaces de dividirse como las fibras cardiacas o  esqueléticas.

Puede ser fisiológica como en el crecimiento aumentado del utero durante el embarazo, en respuesta a hormonas estrogenicas; o patológica como en la hipertrofia prostática o hipertrofia cardiaca por sobrecarga hemodinámica crónica, por hipertensión o enfermedad valvular.

Mecanismo:

·         La hipertrofia es el resultado de un aumento de la producción de proteínas celulares.

·         Intervienen estimulos mecánicos, factores de crecimiento (TGF-B, FGF) y sustancias vasoactivas (agonista alfa1-adrenergicos, endotelina 1, angiotensina 2). Los sensores mecánicos inducen la producción de factores de crecimiento y agonistas, y estos estimulos aumentan la síntesis de proteínas musculares.

·         Esta asociada también a cambios en las proteínas contráctiles adultas a proteínas contráctiles fetales, debido a la expresión de genes fetales que estaban inactivos. (la isoforma alfa de la cadena pesada de la miosina se cambia por la beta que realiza una contracción mas lenta y con menos gasto energético.)

ATROFIA: es la reducción del tamaño de una celula, tejido u órgano por una reducción del tamaño y numero de las células. Es reversible.

Puede ser fisiológica como en el desarrollo embrionario, la notocorda o el conducto tirogloso, o cuando el utero disminuye su tamaño después del parto.

Patológica que puede ser local o generalizada:

·         Atrofia por desuso: el musculo esquelético se atrofia cuando se inmoviliza un hueso fracturado o por largos periodos de reposo absoluto en cama. Si es muy prolongado disminuye el numero de fibras musculares por apoptosis.

·         Atrofia por desnervacion: por una lesión de las astas anteriores de la medula.

·         Atrofia por isquemia: la reducción del riesgo como consecuencia de una enfermedad oclusiva arterial de lento desarrollo determina la atrofia del tejido, como en la aterosclerosis. Puede alcanzar un punto en que las células tengan lesiones irreversibles y mueran por apoptosis.

·         Atrofia por disminución del aporte nutricional: cuando se agotan las reservas (tejido adiposo) y hay malnutrición calórica y/o proteica se utilizan los musculos como fuente de energía.

·         Atrofia por disminución hormonal: en utero, mama y testículo.

·         Atrofia por presión: la compresión de los tejidos de cualquier duración causa atrofia, puede ser por un tumor que presione vasos y provoque isquemia.

·         Atrofia por senescencia

Mecanismo: se produce por una menor síntesis de proteínas con aumento de su degradación. La degradación proteica se da por las ubiquitinas y proteasomas, y es activado por deficiencia de nutrientes y desuso.

HIPERPLASIA: es el aumento del numero de células de un órgano o tejido, que genera un aumento del tamaño del órgano o tejido. Generalmente se acompaña de la hipertrofia.

Puede ser:

Fisiológica:

·         Hiperplasia humoral: aumenta la capacidad funcional de un tejido que lo necesita, como el epitelio glandular de la mama en la pubertad y durante el embarazo.

·         Hiperplasia compensadora: aumenta la masa tisular tras una lesión o resección parcial, como en el hígado.

Patológica:

·         Se da por un exceso de hormonas o factores de crecimiento, desaparece cuando se elimina el estimulo hormonal.

·         Hiperplasia endometrial: inducida por hormonas, desequilibrio entre estrógenos y progesterona.

·         Hiperplasia por virus: virus del papiloma humano (HPV), produce verrugas cutáneas formada por epitelio hiperplasico.

Mecanismo: se produce por una proliferación regulada por factores de crecimiento de células maduras y algunas veces por aumento de la formación de nuevas células.

METAPLASIA: es el remplazo de un tipo celular adulto por otro tipo. Es reversible. La sustitución de las células afectadas por un estrés se da por otras que resisten mejor a este entorno.

·         Metaplasia de tipo cilíndrica a escamosa: (mas común)

ü  Se observa en la via respiratoria en respuesta a la irritación crónica.

ü  En fumadores, el epitelio cilíndrico ciliado de la traquea y bronquios se cambia por epitelio escamoso estratificado.

ü  Los cálculos de los conductos excretores de las glándulas salivales, páncreas, via biliar, inducen el cambio a epitelio escamoso estratificado.

ü  El epitelio escamoso estratificado es mas resistente y consigue sobrevivir en esos medios. Aunque este cambio posee una desventaja, ya que se pierden mecanismos protectores frente a la infección que llevaba a cabo el epitelio: secreción de moco y acción ciliar del epitelio cilíndrico.

·         Metaplasia de tipo escamosa a cilíndrica: en el esófago de Barrett, el epitelio escamoso del esófago se cambia por epitelio cilíndrico, en respuesta al reflujo del acido gástrico (HCl)

·         Metaplasia del tejido conectivo: es la formación de cartílago, hueso o tejido adiposo (t. mesenquimales) en zonas que no los contienen. Como miositis osificante que es la formación de hueso dentro del musculo.

Mecanismo: se produce por una reprogramación de las células madre que existen en los tejidos normales, es decir que estas células indiferenciadas se diferencian por una nueva via. Este cambio se debe a estimulos como citoquinas, factores de crecimiento que inducen la expresión génica de genes que dirigen una diferenciación especifica.

DISPLASIA: significa crecimiento desordenado, diferente, y surge de la no adaptación. Es la expresión morfológica de una alteración del crecimiento y diferenciación celular que todavía no constituye una neoplasia. Es un estadio de la carcinogénesis, potencialmente reversible.

Se encuentra principalmente en tejido epitelialà generalmente la displasia aparece en epitelio metaplasico.

Se caracteriza por varios cambios:

·         Perdida de la uniformidad de las células individuales.

·         Perdida de la orientación arquitectural de las células.

·         Células displasicas:

ü  Muestran pleomorfismo, que es una variación en tamaño y forma

ü  Poseen nucleos grandes hipercromaticos y alta relación nucleo : citoplasma

·         Cuando los cambios displasicos son leves a moderados y no afectan a todo el espesor del epitelio, este puede volver a la normalidad si se eliminan las noxas, y en este caso la displasia no progresa a neoplasia.

·         Cuando los cambios displasicos son marcados y afectan todo el espesor, pero la lesión sigue estando limitada por la membrana basal hablamos de carcinoma in situ (neoplasia preinvasiva); pero si se rompe la membrana basal hablamos de neoplasia invasiva.

Un ejemplo es en el epitelio escamoso, las células mas internas son oscuras de aspecto basal y encargadas de la mitosis, y las mas superficiales son las planas. En el epitelio displasico las células oscuras basales aparecen por todo el espesor del epitelio. Las mitosis son abundantes y también aparecen en sitios anormales, como en la superficie.

neoplasia

Neoplasia: es una masa de tejido cuyo crecimiento excede y esta descoordinado con el de los tejidos normales y persiste de igual forma aunque cesen los estimulos que desencadenaron el cambio.

Pueden ser de dos tipos :

*benigna: cuando sus características son relativamente inocentes, por lo que se mantendrá localizado sin poder diseminarse y generalmente puede extirparse quirúrgicamente.

*maligna: el conjunto de neoplasias malignas se denomina canceres; poseen capacidad de invadir, destruir estructuras y diseminarse (metastatizar)

Todas las neoplasias poseen dos componentes: parénquima (células neoplásicas clonales que determinan la patología del tumor) y estroma (tejido conectivo, vasos sanguíneos, linfocitos y macrófagos) que es el sostén y nutrición para las células neoplásicas.

Nomeclatura:

*neoplasias benignas:

·         Los tumores de células mesenquimatosas se designan con el sufijo –OMA a la celula de origen.

·         Los tumores de células epiteliales derivada de las glándulas que pueden o no formar estructuras glandulares se llaman ADENOMAS.

·         Los tumores epiteliales que producen proyecciones digitiformes desde la superficie y que son visibles, se llaman PAPILOMAS.

·         POLIPO, proyección de una mucosa hacia la luz. Es macroscópicamente visible.

*neoplasias malignas:

·         Los tumores de células mesenquimatosas se llaman SARCOMAS, con poco estroma de tejido conectivo.

·         Los tumores de células epiteliales de las 3 capas germinales se llaman CARCINOMAS

ü  Carcinoma epidermoide: las células neoplásicas se parecen al epitelio escamoso (plano estratificado)

ü  Adenocarcinoma: las células neoplásicas crecen con un patrón glandular.

Características de las neoplasias:

Generalmente las neoplasias, tanto benignas como malignas, se distinguen en base a la: diferenciación, invasión local, metástasis y velocidad de crecimiento.

Diferenciación: es el grado de semejanza tanto morfológicamente como funcionalmente, entre las células parenquimatosas normales y las células parenquimatosas neoplásicas.

·         Anaplasia: es la ausencia de diferenciación. Es un marcador de malignidad. Esta asociada a cambios morfológicos:

ü  Pleomorfismo: variación en tamaño y forma del nucleo y celula. Por lo que las células de un tumor no son uniformes.

ü  Nucleo anormal: hipercromaticos (basófilos), grandes y con abundante cromatina.

ü  Mitosis: los tumores anaplasicos poseen gran numero de mitosis y estas son atípicas.

ü  Polaridad: las células anaplasicas pierden orientación, su polaridad normal.

ü  Formación de células gigantes tumorales: poseen uno o dos nucleos hipercromaticos grandes.

Es decir que cuanto mayor sea la diferenciación de la celula neoplásica, mas similar es a la normal y mantiene mejor las funciones que esta realiza. Las neoplasias benigna están bien diferenciadas y se asemejan a las células normales de origen.

Velocidad de crecimiento:  determinada por tres factores: tiempo de duplicación de las células neoplásicas, fracción de células que están en el fondo común proliferativo y velocidad a la que se eliminan las células.

A pesar de que el ciclo celular este alterado en las células neoplásicas su duración total es normal.

Fondo común proliferativo: las células se denominan fracción de crecimiento y son las que se dividen. Cuando el tumor es precoz la mayoría de las células esta en este fondo y a medida que crece, las células abandonan el fondo debido a la falta de nutrientes, necrosis, apoptosis, diferenciación y permanecen en estado G0.

Los tumores de rápido crecimiento pueden tener un alto recambio celular, lo que implica que las velocidades de proliferación como de apoptosis son altas. Pero si crece, la proliferación supera a la apoptosis.

Generalmente la velocidad de crecimiento de los tumores se relación con su diferenciación y por lo tanto los tumores malignos crecen mas rápido que los benignos. En ambos tipos la velocidad de crecimiento no es constante en el tiempo.

Invasión local: la invasividad es la segunda característica mas importante que diferencia una neoplasia benigna de una maligna.

Neoplasia benigna: casi todas permanecen localizadas en su lugar de origen y no poseen capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar. Desarrollan una capsula fibrosa que las separa del tejido donde reside. Esta proviene de la matriz extracelular del tejido debido a atrofia de células normales por la compresión del tumor. La capsula no impide el crecimiento, la matiene delimitada.

Neoplasia maligna: desarrolla infiltración, invasión y destrucción progresiva del tejido. Están poco delimitados, no respetan los limites anatómicos normales, haciendo difícil su resección quirúrgica.

Metástasis: son implantes neoplásicos sin continuidad con la neoplasia primaria. La metástasis es la primer característica que determina una neoplasia maligna. Con pocas excepciones, todas las neoplasias malignas metastatizan y cuando mas grande y mas anaplasico sea la neoplasia primaria, mas probable será la metástasis.

Vías de diseminación:

·         Siembra directa de las cavidades o superficies corporales: ocurre cuando una neoplasia maligna penetra en un campo abierto. La mas común es la cavidad peritoneal, pero también ocurre en la pleural, pericárdica, subaracnoidea, espacio articular. Las células tumorales permanecen en la superficie de los órganos abdominales recubiertas pero no penetran en ellos.

·         Diseminación linfática: (mas común en carcinomas y sarcomas) el patrón de afectacion del ganglio linfático sigue las rutas naturales del drenaje linfático. El aumento del tamaño ganglionar cerca de un cáncer, no significa necesariamente que la lesión primaria disemino, puede ocurrir que se desencadene una respuesta inmunitaria especifica para el tumor, por lo que contiene por un tiempo la diseminación del tumor.

ü  Biopsia del ganglio centinela: se utiliza para conocer la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios. El ganglio centinela es el primer ganglio de un colector linfático regional que recibe el flujo linfático del tumor primario. Se realiza con marcadores radiactivos o colorante azul y corte intraoperatorio en congelación del ganglio linfático centinela.

·         Diseminación hematógena: (en carcinomas y sarcomas) las venas son mas fácilmente penetrables que las arterias. Las venas que drenan de la neoplasia transportan las células neoplásicas y las termina dejando en el primer lecho capilar que encuentra, el hígado y el pulmón son los mas afectados por esta via.

Inflamación Crónica

La inflamación crónica posee una duración prolongada (semanas o meses) y se debe a una exposición constante a agentes potencialmente tóxicos. Puede aparecer desde un comienzo o puede surgir por la persistencia de la inflamación aguda.
Causas:
*agentes exógenos: silice, agente inmunitario no degradable que produce silicosis (enf. pulmonar inflamatoria)
*agentes endógenos: lípidos, que produce la aterosclerosis (proceso inflamatorio crónico de la pared arterial)
*autoantigenos: enf. autoninmunes: los autoantigenos inducen una reacción inmunitaria autoperpetuante que produce lesiones tisulares crónicas e inflamatorias (artritis reumatoide, esclerosis múltiple)
Características:
* infiltración con células mononucleares: macrófagos, linfocitos y células plasmáticas (predomina el macrófago)
* destrucción tisular
* proliferación de fibroblastos: -fibrosis: sustitución de tejido lesionado por tejido conectivo
                                              -en muchos casos hay proliferación de vasos pequeños--> angiogénesis
Inflamación granulomatosa: Granuloma
Es un foco de inflamación crónica con el fin de contener o eliminar a un agente lesivo difícil de erradicar--> se encuentra en procesos infecciosos y no infecciosos
El foco inflamatorio esta formado por agregaciones microscópicas de células epitelioides, rodeadas por un collar de leucocitos, sobre todo linfocitos y células plasmáticas. También se hallan en el collar, fibroblastos y tejido conectivo.
Tipos de granulomas: (según la patogenia)
*granulomas de cuerpo extraño: producidos por cuerpos extraños inertes o demasiado grandes para que un macrófago lo fagocite. Ademas no generan una respuesta inmune. El material extraño esta en el centro del granuloma y las células epitelioides en contacto con este.
*granulomas inmunitarios: producidos por agentes q desencadenan una respuesta inmune, pero ocurren los granulomas cuando el agente es poco degradable o contiene partículas. Los macrófagos atrapan el antigeno proteico extraño y presentan peptidos a los linfocitos T, que producen citoquinas como IL-2, que activa a otros linfocitos T, y también IFN gamma que activa los macrófagos y los transforman en células epitelioides.
Enfermedades con inflamación granulomatosa: tuberculosis, lepra, sarcoidosis, sifilis, brucelosis, enf. del arañazo de gato, enf. de crohn, beriliosis, infecciones micoticas

Inflamación aguda

la inflamación es una respuesta defensiva, protectora del organismo, que se produce para liberar la noxa que causo la lesión inicial. Sin inflamación no se controlarían las infecciones y los tejidos nunca cicatrizarían.
Según el tipo de noxa y la eficacia de la reacción inicial para eliminar el estimulo o los tejidos lesionados se divide en dos tipos:  - inflamación aguda
                               -inflamación crónica
la inflamación aguda es una respuesta rápida del organismo, con el fin de hacer llegar los leucocitos, las proteínas plasmaticas y los anticuerpos al foco de infección o lesión.
las causas pueden ser:
-infecciones: bacterianas, víricas, fungicas o parasitarias
-necrosis: de cualquier origen, la isquemia, los traumatismos y las lesiones físicas y químicas
-cuerpos extraños: provocan lesiones celulares y/o contienen microorganismos
-reacciones inmunes: interviene el sistema inmune. las respuestas inmunes lesivas pueden dirigirse a autoantigenos, lo que determina las enfermedades autoinmunes, o pueden ser reacciones excesivas frente a microorganismos.
esta constituida por tres componentes esenciales
-aumento del flujo vascular, por aumento del calibre vascular.
-cambios estructurales en los microvasos, que permiten la salida de las células plasmáticas y leucocitos
-emigración de los leucocitos, acumulación en el foco de lesión y eliminación del agente lesivo.